氢水治疗三高研究:高浓度富氢水可显著降低血胆固醇和血糖水平

摘要

目的:代谢综合征与血脂异常、高血糖、肥胖等多种医学危险因素相关,已成为世界性疾病。长时间持续代谢综合征非常容易导致心血管和神经系统疾病的发生,并会增加死亡率。代谢综合征病理生理学与氧化还原失调、过度炎症和细胞内环境平衡紊乱有关。氢分子可以减轻氧化应激、改善细胞功能和减少慢性炎症。氢气的效应正好能针对代谢综合征的三大病理基础。基础和临床研究表明,富含氢气的水(富氢水)对代谢综合征的具体特征有很好的作用,但长期高浓度富氢水对代谢综合征的治疗作用仍然不清楚。方法:我们对60名代谢综合征患者(30男30女)进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。初始观察期为一周,获取基线临床数据,然后随机分为安慰剂组和高浓度富氢水组(每天氢气的> 5.5毫摩尔),共24周。(前面我在摘要介绍中,这个数据的理解存在错误,5.5毫摩尔是每天的摄取量,这个剂量大概相当于氢气130毫升的氢气)。

结果:与安慰剂相比,饮用高浓度富氢水可显著降低血胆固醇和血糖水平,降低血清糖化血红蛋白,改善炎症和氧化还原稳态的生物标志物(P < 0.05)。此外,氢气也能促进身体质量指数和腰臀比的下降。

结论:研究结果进一步证明,高浓度富氢水可作为一种治疗代谢综合征危险因素的有效方法。

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前言(这部分内容是对氢气医学的研究进行背景介绍,说明开展这一研究的原因和目的。本课题开展的原因是,过去虽然有研究证明氢气对代谢综合征有作用,但研究观察时间普遍比较短,而这种慢性病需要长期效应才更有意义,氢水能否产生这样的作用值得研究。过去使用氢水浓度比较低,可能对产生效果带来不良后果,本研究使用特别高浓度氢水。选择高浓度氢水,也有一个原因是氢气对人体的安全性非常大,多用没有危险。)

代谢综合征是一种日益严重的世界流行病。代谢综合征的特征是包括内脏肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。代谢综合征会增加心血管和神经系统疾病风险,并增加死亡率。其病理生理学与氧化还原失调、过度炎症和细胞内环境平衡紊乱有关。目前还没有任何用于预防或治疗代谢综合征的药物(对高血糖高血脂有药物)。目前建议是改善饮食和生活方式,包括限制热量摄入和体育锻炼,可能是有效的。然而,日常生活压力、时间缺乏和动机不足等,常导致人们在出现不适症状前无法实施生活方式改变。即使出现症状,许多人仍然不会改变生活方式。演变成不良后果,几乎成为必然。有没有更简单更容易让人接受的方法?也是许多人探索的路线。

氢分子(氢气)已被证明可减轻氧化应激,改善细胞功能,减少慢性炎症,这些过程许多与代谢综合征及其相关疾病的病理和病因学相关。氢分子调节信号转导、蛋白磷酸化级联、基因表达、自噬、miRNA表达,以及具有重要代谢作用。氢气可诱导Keap1/Nrf2信号通路,促进线粒体生物发生,保护线粒体未折叠蛋白反应,氢气通过发挥运动模拟作用启动抗氧化激活效应。

吸入氢气气体可抑制大鼠大脑中动脉闭塞引起的脑损伤,提高认知分数,减少急性脑梗死患者的脑损伤。在临床前和临床研究中,氢气气体溶解在水中形成富含氢气的水(富氢水)也被证明具有治疗和麦角化作用,如轻度认知障碍,代谢综合征。正如最近所综述的,分子氢可能是一种治疗心血管疾病的新方法。可通过减少炎症、凋亡、肌浆和氧化应激,以及通过调节microRNAs和自噬来减轻辐射诱导的大鼠心脏病和心肌缺血-再灌注损伤。在APOE基因敲除小鼠中,摄取富氢水可预防动脉粥样硬化的发生,氢气也可防止药物引起的心肌肥厚和功能障碍

然而,大多数研究使用相对较低浓度氢水进行,例如,早期小鼠模型研究帕金森病建议低浓度氢气 (≈40μM)可能和高浓度(≈800μM)同样有效浓度。然而,即使如此高氢气浓度也不足以检测到大脑氢气浓度增加。随后发现,氢气诱导神经保护胃饥饿素分泌,饥饿素作为第二信使介导了富氢水的神经保护作用。然而,在帕金森病饥饿素基因敲除小鼠模型中,富氢水保护作用仍然存在,因此其作用机制显得更为复杂。似乎较高氢气浓度至少与较低氢气浓度同样有效,而且常常高浓度更有效。例如通过镁产生高浓度氢对非酒精性脂肪肝(NAFLD)小鼠的衰减作用比低浓度氢气的碱性离子水中更有效。同样,在非酒精性脂肪肝患者的随机对照试点研究中,发现高浓度富氢水可通过双回声磁共振成像检测显著降低肝脂肪。此外,在中年超重妇女中补充高浓度富氢水可显著降低体脂百分比和空腹胰岛素水平。

氢气能否发挥作用,除氢气浓度很重要外,持续使用时间也是一个重要的考虑因素。虽然对代谢综合征患者进行了长达10周富氢水研究,但尚未有研究确定该人群更长期(24周)高浓度富氢水的影响。尽管氢具有表面上诱导应激的能力,也可能会引起不良反应,但在细胞、动物或人类中,即使是非常高氢气剂量,也没有明确不良反应报道。因此,本研究评估了24周高浓度富氢水干预对代谢综合征患者的身体组成、血脂和炎症生物标志物的影响。

方法和对象(这大概是印度人发表的第一篇氢气医学研究论文,虽然第一作者是美国人,但第二第三作者都是印度学者)

60名印度人 (30名男性和30名女性;年龄(43.2±10.0岁)的代谢综合征患者被纳入双盲、安慰剂对照的介入试验。受试者参加本研究,入选标准包括符合下面5个标准中3个。

1、高血压前期/高血压:血压> 130毫米汞柱和/或舒张压> 85毫米汞柱。

2、前驱糖尿病和糖尿病:空腹血糖> 110 mg / dL。

3、中央型肥胖(腰围(WC) > 90厘米为男性,女性和WC > 80厘米。

4、血脂异常(高密度脂蛋白(HDL) < 40 mg / dL男人和< 50 mg / dL的女性。

5、甘油三酯[TG] > 200 mg/dL)。

排除标准包括癌症、慢性痢疾、人类免疫缺陷病毒感染、中风、心肌梗死、怀孕或使用避孕药等慢性疾病。

这项研究是在印度的莫拉达巴德进行的,所有的参与者都是通过分发小册子、当地报纸和医院公告栏上的公告招募的。伦理审查获得Halberg医院和研究所伦理委员会的批准,试验在印度药物管制员处注册(临床试验注册号2018/03/012487)。获得所有参与者书面知情同意,试验按照《赫尔辛基宣言》进行,并在方法中增加了这一声明。

 初始观察期为一周,以获取基线临床指标和生化数据(表1,内容喝表3重复,这里不显示了),富氢水组与安慰剂组之间无差异。然后,受试者以双盲方式随机分为干预组(富氢水)和安慰剂组(由计算机生成的随机数组成)。所有受试者都被要求在整个研究过程中保持相同的生活方式。有关食物、烟草、酒精摄入和体育活动的数据是通过饮食日记获得,由营养学家进行评估。干预试验24周后,再次收集数据。高浓度富氢水通过制氢片剂(富氢水天然保健品公司,加拿大BC省新威斯敏斯特市)制备,而安慰剂是按照之前描述制备,安慰剂饮料在口味和外观上与富氢水完全相似。参与者每天在250毫升的12-18°C的水中服用1片,每次3次。建议他们在空腹或早晨,当药片溶解完毕后,立即将产品一饮而尽。利用这种方法氢气将提供>5.5毫摩尔氢气/天。氢气浓度由氢气Analytics(美国拉斯维加斯)通过气相色谱法分析。注意:这种氢水内氢气并不能完全吸收,估计是对产品产氢气量进行分析,就是每片制氢气片可能产生40毫升氢气,按照这样的计算获得每个受试者摄取的氢气量。其实不如让这些人直接吞服氢片,且可以服用更多一些,效果可能会更好。

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表2

实验室数据是在10-12小时的夜间禁食后早上8点到9点获得。测量脱鞋后身高和体重。人体测量带测量腰围为髂嵴与肋缘之间最大水平腰围。臀围在大转子水平最大圆周处测量。取仰卧位休息5分钟,听诊测量心率。禁食1晚后测量空腹血糖。硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)、丙二醛(MDA)、二烯偶联物、维生素E和C、硝酸盐、血管紧张素转换酶用紫外可见分光光度计比色法测定。糖化血红蛋白(HbA1c)测定采用高效液相色谱法。通过Pictus 500 Diatron试剂盒测定空腹血糖、血脂和c反应蛋白(CRP)。使用酶联荧光试验分析肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素6 (IL - 6)。这些标记物的内部和内部变异系数如表2所示。

招募参与者人数符合最小样样量(n=48),由power analysis计算,效应大小设置为0.30,误差概率为0.05,两组的power为0.80,两组研究结果测量值。受试者基线数据采用双尾双样本t检验进行分析。采用经年龄和性别调整重复测量的双向混合模型方差分析,以确定患者在干预期间的反应是否存在显著差异。P≤0.05为差异有统计学意义。所有值均用均数±标准差表示。数据分析使用SPSS程序(21.0)。

研究结果

所有受试者都完成了研究,两种干预措施耐受性都很好,没有不良反应。与安慰剂相比,富氢水对24周随访所有结果均有良好影响(P < 0.05),但TBARS除外,其脂质过氧化指标(P = 0.309)(表3)。

富氢水组中其他脂质过氧化指标(MDA、共轭二烯)下降,维生素E、C升高。富氢水干预后心率、体重指数BMI、WHR明显降低(P < 0.05)。富氢水可显著降低总胆固醇约18.5 mg/dL (P < 0.05),降低甘油三酯约47 mg/dL (P < 0.05)。富氢水干预后,空腹血糖从121.5±61.0 mg/dL降至103.1±33.0 mg/dL,糖化血红蛋白降低12% (P < 0.05)。氢水组炎症标记物TNF-α、IL - 6、CRP都明显下降 (P < 0.05)。

讨论

不受控制的代谢综合征会增加心血管疾病的风险。例如,与代谢综合征相关的危险因素在动脉粥样硬化的发生发展中起着诱发作用,进而导致冠状动脉疾病、中风和心肌梗死。当低密度脂蛋白胆固醇渗透到内皮下空间并被氧化时,动脉粥样硬化就发生了,这促进了血管平滑肌细胞的炎症和随后的迁移和转化。高血糖时,由于糖基化终产物的生成增加,这一过程进一步加剧。糖基化终产物是葡萄糖分子的还原性末端与蛋白质发生反应并与蛋白质结合,产生蛋白质交联。年龄进一步促进炎症、氧化和细胞损伤,从而导致心血管疾病。因此,研究中我们发现高浓度富氢水将能改善代谢综合征的各种生物标志物,参与心血管疾病发展的血脂异常(高密度脂蛋白,低密度脂蛋白(VLDL) TG)、炎症(TNF-α、IL- 6、CRP)、氧化应激 (MDA, TBARS、二烯共轭物、维生素E和C)和高血糖(血糖、糖化血红蛋白)。

这项研究发现24周高浓度富氢水干预改善了患有代谢综合征患者心脏代谢健康的几个生物标志物,包括BMI、WHR、静息心率、血脂和血糖、炎症和氧化还原稳态。但是绝对值变化相对较低,高密度脂蛋白降低约1.3 mg/dL,因此对血胆固醇的有利变化还需要谨慎解释。高密度脂蛋白胆固醇被认为是对血管健康有益,因为它能帮助逆向胆固醇运输,达到清除胆固醇的目的。然而,总胆固醇或甘油三酯与高密度脂蛋白的比值比总胆固醇更能预测心血管疾病,比值越低,患心脏病风险越低。我们发现富氢水显著降低了总胆固醇(约18.5 mg/dL),总胆固醇与高密度脂蛋白的比率下降了约7.2%。甘油三酯与高密度脂蛋白的风险比在富氢水组中幸运地降低了22.9%,在安慰剂组则保持不变。数据还显示,富氢水从明显降低了血糖,也使糖化血红蛋白降低了12%。

这些胆固醇和葡萄糖的有益变化在之前几次临床试验中得到了证实。例如中国学者研究发现,每天饮用0.5毫摩尔/天富氢水10周,对潜在代谢综合征患者血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平能明显降低,可提高高密度脂蛋白功能和氧化还原状态,并降低炎症(如血清TNF-α)。我们对研究显示,BMI、WHR和空腹血糖有显著改善,但他们的研究仅报告了这些参数有潜在(不显著)下降趋势。同样,早期随机安慰剂对照交叉研究2型糖尿病或糖耐量受损患者表明,摄入富氢水稍微改善胆固醇,显著减少氧化应激的标记和增加血清SOD。然而体重指数没有显著变化。也许高剂量氢气和更长持续时间可以解释这些效应差异。我们的研究对象基线血糖水平明显较高(约122 mg/dL vs . 108 mg/dL)。虽然在我们的研究中没有进行测试,但之前研究报道,在6名糖耐量受损的受试者中,有4人的富氢水使口服糖耐量测试正常化,与基线相比,1小时的血浆胰岛素水平显著升高。

一项针对20名潜在代谢综合征患者开放标签8周研究表明,富氢水使SOD水平提高39%,TBAR下降43%。虽然我们研究中没有检测到TBAR下降,但我们发现脂质过氧化MDA降低,维生素C和E水平升高,这些也都表明富氢水能产生抗氧化效应。与我们的研究类似,开放试验显示,富氢水可降低总胆固醇与高密度脂蛋白13%。我们的研究中,主要变化是总胆固醇减少,在开放标签研究中,则是高密度脂蛋白胆固醇增加。此外,与我们的研究结果相反,富氢水并没有降低BMI、甘油三酯或空腹血糖。然而,本研究中受试者甘油三酯和空腹血糖水平明显高于开放对照研究(约143 mg/dL vs 190 mg/dL;分别为88 mg/dL和122 mg/dL)。这可能是由于我们的研究条件与较高氢气剂量和较长持续时间。

(这部分是分析为什么这次研究结果和过去同类研究结果存在一定差异,作者的看法是,一是因为受试者不一样,这次受试者都是印度人,病情普遍都过去研究的重一些。二是他们使用的氢水浓度高,观察时间长,所以效果更好一些。)

富氢水诱导这些效应分子机制有待进一步研究。氢气似乎影响新陈代谢和生物能学。我们之前证明富氢水处理增加了线粒体辅酶Q的浓度,增强了线粒体呼吸链功能(即复合物I和复合物II),进而增加了大鼠心肌ATP产生。在另一项研究中,在缺乏瘦素受体小鼠和正常饮食高脂肪小鼠中,富氢水可降低氧化应激,减少脂肪肝沉积,降低了血糖、胰岛素和甘油三酯水平。这种效果相当于20%的热量限制。富氢水通过耗氧量增加能量消耗,并诱导肝激素、成纤维细胞生长因子21 (FGF-21), FGF-21刺激脂肪酸和葡萄糖的消耗。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中,氢气通过激活PI3K、蛋白激酶C (PKC)和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)诱导葡萄糖转运蛋白-4的转运。 

本研究表明,富氢水可显著改善代谢综合征患者血液生物标志物和生物学数据等临床相关指标。与以前研究相比,至少在代谢综合征中,高剂量氢气比低剂量更有效。然而,这一领域还需要更多剂量依赖性研究。在解释我们的研究时应该考虑几个局限性。我们只在最后24周进行分析,而没有在4周的随访中进行分析,这使我们无法发现各种参数的时间变化特征(就是不知道这些变化发生的细节过程)。也没有调查性别或年龄依赖影响,这可能是重要的指标,因为代谢参数受性别和年龄影响比较多。虽然受试者被指示空腹服用富氢水,但我们不能确保这种情况发生(印度人不一定听话,或者把产品给家人当保健品喝了)。如果富氢水摄入食物或不摄入食物,氢气生物学效应可能会有差异,因为从饮食中摄入正常纤维后,氢气气体的细菌产量显著增加。最后,我们没有测量受试者血液和呼吸中氢气的时间变化或药代动力学(所谓的5.5毫摩尔,只是毛估估,不能算数,不相信他们能有这么高浓度的氢水)。因此,在体外或动物实验中所显示的分子机制可能与我们的研究不同,因为细胞中氢气浓度可能存在显著差异。未来研究应该调查是否存在对氢气治疗的双态性反应,氢气在生理相关氢气浓度下的分子机制,以及不同剂量、持续时间和给药方法的影响的比较。

结论

综上所述,本研究结果表明,通过产生氢气片剂补充高浓度富氢水可改善机体组成,调节脂肪酸和葡萄糖代谢,改善代谢综合征患者的炎症和氧化还原稳态。因此,长期饮用高浓度富氢水可作为辅助治疗代谢综合征。然而,更大的前瞻性临床试验是非常必要的,只有这样才能进一步确定富氢水在代谢综合征的生物学效应。

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